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알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 뇌종양과 같은 중추신경계(CNS) 질환은 전 세계적으로 증가하는 건강 부담을 초래하고 있습니다. 그러나 혈뇌장벽(BBB)은 소분자의 98% 이상과 거의 모든 대분자의 뇌 유입을 차단하기 때문에, 효과적인 치료제 개발은 여전히 큰 과제로 남아 있습니다(Wu et al. 2023).
2025년 4월, BBB 극복 경쟁이 가속화되고 있음을 보여주는 두 가지 주요 이정표가 등장했습니다.
Denali Therapeutics는 Hunter 증후군 치료를 위한 BBB 투과 치료제인 Tividenofusp Alfa에 대해 BLA를 제출했습니다.
GSK는 Grabody-B BBB 셔틀 플랫폼을 보유한 ABL Bio와 27억 5천만 달러 규모의 라이선스 계약을 체결했습니다.
이러한 움직임은 수용체 매개 횡이동(receptor-mediated transcytosis, RMT) 에 대한 관심이 증가하고 있음을 보여주며, 이는 뇌 모세혈관에 발현된 수용체를 활용해 약물을 중추신경계로 전달하는 전략입니다.
수용체 매개 뇌 전달 시스템에서의 TfR1과 CD98HC
(출처: Edavettal et al. 2022)
TfR1과 CD98HC: 이중 전달 전략
TfR1과 CD98HC를 동시에 타깃하는 이중 전략은 차세대 뇌 전달 접근법으로, 뇌 침투 효율을 최적화하는 동시에 전신 독성을 완화할 가능성이 있으며, 중추신경계 약물 전달을 위한 보다 균형 잡히고 효과적인 해법을 제공합니다.
TfR1(Transferrin Receptor 1): BBB를 통한 전달 경로로 잘 확립된 수용체로, 높은 흡수 효율을 보이지만 말초 조직에서의 발현이 높아 약물의 빠른 제거와 빈혈과 같은 비표적 부작용을 유발할 수 있습니다 (Candelaria et al. 2021).
CD98HC(CD98 Heavy Chain): 아미노산 수송체의 구성 요소로, 보다 선택적인 발현 양상을 보이며, 뇌를 표적으로 하는 지속적인 약물 전달 가능성을 제공합니다 (Pornnoppadol et al. 2024).
BBB 투과 치료제 개발을 위한 타깃 인간화 모델
Biocytogen은 TfR1, CD98HC, IGF1R 및 LDLR 패밀리를 포함한 주요 BBB 수송 수용체를 발현하는 단일 및 다중 타깃 인간화 동물 모델을 제공하여, 항체, AAV 및 AOC의 전임상 평가를 지원합니다. 이러한 모델은 차세대 BBB 투과 치료제의 유효성과 안전성을 효율적으로 평가할 수 있도록 합니다.
주요 BBB 타깃 인간화 모델:
케이스 스터디:
TFR1/CD98HC 인간화 마우스에서 항-TFR1 및 CD98HC 항체의 in vivo PK 평가
B-hTFR1/hCD98HC 마우스에 꼬리정맥을 통해 다음 중 하나를 정맥 주사했습니다: 대조군 IgG(10 mg/kg), 항-인간 TFR1 항체(JR-141 유사체, 단가형, in-house, 12.56 mg/kg) 또는 항-인간 CD98HC 항체(CD98BBBB-h1.L 유사체, 단가형, in-house, 13.3 mg/kg). 이후 뇌 조직을 수집하여 in vivo PK 분석을 수행했습니다.
뇌 내 항체 농도(A)와 뇌 조직 g당 투여 용량 대비 비율(% injected dose per gram of brain tissues)(B)을 정량화했습니다.
값은 Mean ± SEM으로 표시합니다.
결론
항-인간 TFR1 항체(JR-141 유사체)는 투여 후 24시간 시점에서 더 높은 뇌 노출을 보입니다.
항-인간 CD98HC 항체(CD98BBBB-h1.L 유사체)는 투여 후 72시간 시점에서 더 높은 뇌 노출을 나타냅니다.
TFR1/CD98HC 인간화 마우스 모델은 TFR1 또는 CD98HC를 표적으로 하는 항체를 정맥 투여했을 때의 뇌 유입을 효과적으로 지원합니다.
본 모델은 TFR1 또는 CD98HC를 활용하는 셔틀 분자의 뇌 침투 효율을 비교 평가하는 데 활용할 수 있습니다.
Biocytogen의 BBB 연구용 인간화 마우스 모델
뇌 약물 전달의 미래
수용체 매개 수송부터 혁신적인 캡시드 설계와 인간화 in vivo 모델에 이르기까지, 연구자들은 혈뇌장벽의 한계를 극복하기 위한 그 어느 때보다 다양한 도구를 보유하고 있습니다. 이 분야가 지속적으로 발전함에 따라, Biocytogen의 BBB 플랫폼은 보다 지능적이고 효과적인 뇌 치료제 개발을 지원할 준비가 되어 있습니다.
당사의 모델이 귀사의 중추신경계(CNS) 신약 탐색 및 개발을 어떻게 가속화할 수 있는지 알아보시려면 문의해 주시기 바랍니다.
참고문헌:
Wu, Di, et al. "The blood–brain barrier: Structure, regulation and drug delivery." Signal transduction and targeted therapy 8.1 (2023): 217.
Edavettal, Suzanne, et al. "Enhanced delivery of antibodies across the blood-brain barrier via TEMs with inherent receptor-mediated phagocytosis." Med 3.12 (2022): 860-882.
Candelaria, Pierre V., et al. "Antibodies targeting the transferrin receptor 1 (TfR1) as direct anti-cancer agents." Frontiers in immunology 12 (2021): 607692.
Pornnoppadol, Ghasidit, et al. "Bispecific antibody shuttles targeting CD98hc mediate efficient and long-lived brain delivery of IgGs." Cell chemical biology 31.2 (2024): 361-372.
