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면역계는 어떻게 자기와 비자기를 구분할까요? 사람 백혈구 항원(HLA)은 이 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 분자 수준의 “스포트라이트”처럼 펩타이드 항원을 면역세포에 제시하여 항체 생성과 비정상 세포의 제거를 유도합니다.
HLA 분자는 두 가지 유형으로 분류됩니다.
이 두 종류의 HLA 분자는 다양한 위협에 대응하는 다기능 방어 체계를 형성할 뿐만 아니라, 백신의 효과와 면역계를 활용한 첨단 면역치료의 성과를 좌우하며 현대 의학의 발전을 뒷받침합니다.
HLA 인간화 마우스의 발전과 적용 분야
HLA 인간화 마우스는 면역학 연구에서 중요한 도구입니다. 이 모델은 마우스 고유의 HLA 유사 유전자를 인간 HLA 유전자로 대체하여, 체내에서 인간과 유사한 면역반응을 관찰할 수 있는 전임상 연구 플랫폼을 제공합니다. 이를 통해 면역 기전 연구와 치료제 평가를 보다 임상적으로 연관성 있게 수행할 수 있습니다.
Biocytogen은 C57BL/6 및 면역결핍 B-NDG 배경 모두에서 다양한 HLA 인간화 마우스 모델을 구축하였으며, 이를 기반으로 암 면역치료와 백신을 포함한 다양한 면역치료제의 전임상 평가를 높은 전이 가능성(translational value)과 함께 지원합니다. 또한 이러한 모델은 특정 HLA 대립유전자와 관련된 자가면역질환 기전 및 항원 유도 T 세포 반응을 연구하는 데에도 중요한 역할을 합니다.
케이스 스터디: B-HLA-A2.1 마우스
Biocytogen의 B-HLA-A2.1 마우스는 펩타이드 결합 부위를 형성하고 항원 특이성을 결정하는 인간 α1 및 α2 도메인과, 그 결합 부위의 구조적 안정성을 유지하는 인간 β2-마이크로글로불린(β2-microglobulin) 을 발현합니다.
이 모델은 펩타이드 백신과 mRNA 백신에 대해 인간과 유사한 강한 면역반응을 유도할 수 있어, 백신 후보물질을 평가하는 데 매우 우수한 연구 플랫폼으로 활용됩니다.
동종종양(syngeneic tumor) 모델에서 NY-ESO-1 펩타이드의 항종양 활성.
(A) 실험 구성도입니다.
(B) B-HLA-A2.1 마우스(n = 6–8/군)에 NY-ESO-1 펩타이드(300 µg)를 예방적으로 투여한 후, B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 세포를 주입하였을 때 종양 성장이 감소합니다.
(C) 체중 변화입니다.
B-HLA-A2.1 마우스는 백신의 in vivo 평가를 위한 강력한 전임상 모델을 제공합니다.
값은 Mean ± SEM으로 표시합니다.
동종종양(syngeneic tumor) 모델에서 NY-ESO-1 mRNA 백신의 항종양 활성.
(A) 실험 구성도입니다.
(B) B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 종양세포를 이식한 B-HLA-A2.1 마우스(n = 6/군)에 mRNA 백신을 치료적으로 투여하였을 때, 강력한 종양 성장 억제와 생존 연장이 관찰됩니다.
(C) 체중 변화입니다.
B-HLA-A2.1 마우스는 mRNA 백신을 평가하기 위한 강력한 전임상 모델로 활용됩니다.
값은 Mean ± SEM으로 표시합니다.
IFN-γ ELISpot 분석을 통해 B-HLA-A2.1 마우스에서 백신 유도 면역반응을 확인합니다.
(A) 백신 접종 및 시험 스킴입니다. 9–10주령 수컷 B-HLA-A2.1 마우스(n = 3/군)는 PBS, LNP 또는 LNP-mRNA를 근육 내 주사하였으며, 1주 간격으로 총 3회 접종했습니다. 최종 면역 1주 후 비장을 분리하여 펩타이드, NC 또는 PC로 자극하였고, IFN-γ 분비를 측정했습니다.
(B) 대표적인 IFN-γ 분비 결과입니다.
(C) 결과 요약입니다.
B-HLA-A2.1 마우스는 백신 평가를 위한 신뢰도 높은 전임상 모델로 활용됩니다.
NC: 음성대조, PC: 양성대조.
LNP-mRNA 접종은 비장에서 특이적 효과기 CD8⁺ T 세포를 유도합니다.
PBS, LNP 또는 LNP-mRNA로 면역한 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 종양 보유 마우스의 비장을 27일째 분석했습니다.
유세포분석 결과, LNP-mRNA 처리 후 CD45⁺ 세포 내에서 비장 T 세포(A)와 CD8⁺ T 세포(B)의 비율이 상승했습니다.
LNP-mRNA는 총 CD8⁺ T 세포의 약 50%에 해당하는 테트라머 양성(tetramer⁺) CD8⁺ T 세포(E) 를 유도했으며, 이들은 주로 효과기 메모리( effector memory ) 아형(H)에 속했습니다. 이와 함께 나이브(naïve)(F) 및 중앙 메모리(central memory)(G) 아형의 비율은 감소했습니다.
IFN-γ 분비는 주로 CD8⁺ T 세포(I) 에서 확인되었으며, CD4⁺ T 세포(J) 에서는 관찰되지 않았습니다.
LNP-mRNA는 항종양 T 세포의 유리한 레퍼토리를 강화합니다.
PBS, LNP 또는 LNP-mRNA로 면역한 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 종양 보유 마우스의 종양을 27일째 분석했습니다.
유세포분석 결과, LNP-mRNA 처리군에서 CD45⁺ 세포 내 종양침윤 T 세포(A)와 CD8⁺ T 세포(B)의 비율이 증가했으며, Treg 비율은 감소했습니다(D).
CD8⁺ T 세포는 나이브(naïve) 아형(F) 이 감소하고, 효과기 메모리(EM) 아형(H) 이 증가하는 양상을 보였습니다.
IFN-γ 생성은 CD8⁺ T 세포(I) 와 CD4⁺ T 세포(J) 모두에서 확인되었습니다.
Biocytogen에서 제공하는 C57BL/6 배경 HLA 인간화 마우스
Biocytogen에서 제공하는 B-NDG 면역결핍 배경 HLA 인간화 마우스
HLA 인간화 마우스는 전임상 연구와 임상 연구 간의 격차를 줄여 더 안전하고 효과적인 치료제 개발을 가능하게 하며, 면역학을 비롯한 다양한 분야의 발전을 촉진합니다.
Biocytogen은 최첨단 인간화 모델을 제공할 뿐만 아니라, 이러한 모델을 활용한 종합적인 약리학 서비스를 함께 제공합니다. 당사에 문의하시면 HLA 관련 제품과 서비스가 귀사의 신약 개발 여정을 어떻게 가속화할 수 있는지 안내해 드립니다!
