BCG015: 간세포암종을 위한 신규 TM4SF5 표적 ADC
광범위한 HCC 커버리지 및 효율적인 전달을 위한 TM4SF5 ADC 전략
- HCC의 미충족 수요 해결:
간세포암종(HCC)은 여전히 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이며, 현재 승인된 ADC가 없습니다. 이러한 치료적 격차를 해결하기 위해 바이오사이토젠은 HCC 약물 개발을 위해 설계된 신규 TM4SF5 표적 ADC인 BCG015를 개발했습니다.
- 표적 풍부도 및 광범위한 커버리지:
TM4SF5 발현은 HCC 환자 샘플의 약 70%에서 검출되며 정상 조직에서는 발현이 제한적입니다. 또한 HCC 세포주에서 확인된 TM4SF5 단백질 풍부도는 광범위한 HCC 커버리지
및 ADC 페이로드 전달
가능성을 뒷받침합니다.
- 양호한 약물 개발 가능성:
BCG015는 우수한 물리화학적 특성
과 스트레스 조건에서의 높은 안정성을 갖춘 완전 인간 항체
를 통합하여, 견고하고 제조 가능한 ADC 후보물질로서의 잠재력을 지원합니다.
- 경쟁력 차별화:
동일한 BLD1102 링커-페이로드 시스템을 사용한 일대일 연구에서 BCG015는 벤치마크인 GPC3, c-MET 및 HER3 표적 ADC보다 우수하여, HCC에서 TM4SF5의 치료 잠재력을 강조합니다.
RenLite®
완전 인간 공통 경쇄 항체 백본
RenLite® 플랫폼
을 기반으로 구축된 BCG015는
완전 인간 공통 경쇄 기술
을 활용하여 ADC 개발 가능성, 물리화학적 안정성 및 효율적인 세포내 이입을 지원합니다. BCG015는 현재 단일 표적 TM4SF5 ADC로 개발되고 있지만, 이 모백본은 플러그 앤 플레이를 지원하여 TM4SF5 기반 이중특이적 ADC 형식으로 잠재적으로 업그레이드할 수 있으며, 향후 엔지니어링 과정에서 중쇄/경쇄 오결합 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다.
ADC 약물 개발을 위한 독자 BLD1102 링커-페이로드 설계
BCG015는 바이오사이토젠의 독자 BLD1102 링커-페이로드 시스템
과 접합되며, 이 시스템에는 고형 종양 약물 개발에서 강력한 ADC 매개 세포독성을 유도하도록 설계된 토포이소머라제 I(TOP1) 억제제 페이로드인 BCPT02
가 포함되어 있습니다.
- 페이로드 기반 세포독성 커버리지:
BCPT02는 높은 페이로드 효능과 강력한 방관자 세포 사멸을 결합하여 표적 양성 종양 세포와 인접 종양 세포를 모두 제거합니다.
- 개발 가능성 중심의 링커 설계:
BLD1102 링커는 우수한 친수성, 제어된 페이로드 방출 및 높은 순환 안정성을 위해 설계되어 ADC 개발 가능성과 치료 성능을 향상시킵니다.
우수한 전임상 성능
- 벤치마크 항체와 비교하여 BCG015는 HCC 세포에서 강한 결합, 높은 특이성 및 양호한 세포내 이입 활성을 보여 견고한 세포내 페이로드 전달을 지원합니다(그림 2
).
- BCG015는 TM4SF5 양성 세포에서 강력하고 선택적인 세포 사멸을 유도했으며, 녹아웃 세포에서는 활성이 상당히 감소하여 표적 의존적 효능을 확인했습니다(그림 3
).
- BCG015는 HCC CDX 및 PDX 모델에서 강력한 항종양 활성을 보였으며, TM4SF5 관련 효능과 벤치마크 대비 우수한 성적으로 TM4SF5가 차별화된 ADC 표적임을 검증했습니다(그림 4
, 그림 5
).
- BCG015는 양호한 PK와 뛰어난 생체 내
안정성, 유망한 안전성 프로필을 결합하고 있으며, 비글견에서는 트라스투주맙-ADC 벤치마크 대비 독성 신호가 감소했고, 진행 중인 게잡이원숭이 연구에서는 30 mg/kg까지의 중간 내약성이 확인되었습니다.
지적재산권 현황 및 잠재적 적응증
- PCT 특허 출원이 제출되었습니다.
- BCG015는 HCC
를 위해 개발 중인 TM4SF5 표적 ADC이며, TM4SF5 양성 대장암(CRC)
으로 확장되어 더 광범위한 고형 종양에 적용될 수 있습니다.
BCG015 TM4SF5 ADC 약물 개발을 지원하는 전임상 데이터 하이라이트
BCG015를 지원하는 전임상 데이터 패키지는 바이오사이토젠 내부 전임상 연구에서 생성되었으며, TM4SF5 표적 검증, 세포내 이입, 표적 의존적 세포 사멸, HCC CDX 및 PDX 모델에서의 생체 내 효능이 포함됩니다. 진행 중인 개 및 비인간 영장류 독성 평가에서의 양호한 내약성과 함께, 이 데이터는 BCG015를 HCC 치료를 위한 차별화된 TM4SF5 표적 ADC로 개발하는 것을 지원합니다.
HCC ADC 개발을 위한 TM4SF5 표적 검증
그림 1. HCC 및 정상 조직에서 TM4SF5 발현 프로필. (A)
TM4SF5 분자 구조의 모식도. (B)
HCC 종양 조직과 정상 간 샘플을 비교한 TM4SF5 RNA 발현. (C)
58개 환자 유래 HCC 샘플 및 49종 인간 정상 조직에서 막 TM4SF5 점수(IHC)의 정량. 이러한 결과는 TM4SF5가 HCC 환자에서 고발현되고 정상 조직에서는 발현이 제한적임을 보여주며, 양호한 치료 창구를 시사합니다.
또한
, 대표적인 HCC 세포주에서 TM4SF5 표면 풍부도는 GPC3, c-MET 및 HER3와 비슷하거나 더 높아, TM4SF5가 ADC 처리 가능한 표적임을 뒷받침합니다.
BCG015 TM4SF5 항체는 HCC 세포에서 효율적인 세포내 이입을 보입니다
그림 2. BCG015 TM4SF5 항체의 세포내 이입 동역학.
동형 대조군(파란색)과 비교하여 BCG015는 HCC 세포에서 효율적인 세포내 이입을 보였으며, c-MET, HER3 및 GPC3 벤치마크 항체가 참조 비교군으로 포함되었습니다. 이 데이터는 TM4SF5 결합 후 세포내 페이로드 전달을 지원합니다.
또한 BCG015는 고친화도 TM4SF5 결합 및 인간/게잡이원숭이 교차 반응성을 보였으며, TM4SF5 녹아웃(KO) 세포와의 결합은 관찰되지 않았습니다.
BCG015 TM4SF5 ADC는 시험관 내
에서 표적 의존적 세포 사멸을 보입니다
|
Hep-G2 |
Huh-7 |
Hep-G2 TM4SF5 KO |
|
IC50(μg/mL) |
IC50(μg/mL) |
IC50(μg/mL) |
| BCG015 |
9.912 |
26.54 |
125.3 |
| Isotype-ADC |
61.26 |
122.9 |
192.1 |
그림 3. TM4SF5 양성 및 TM4SF5 녹아웃(KO) 간암 세포주에서의 시험관 내
성장 분석.
BCG015는 동형 ADC 대조군보다 항원 양성 세포(Hep-G2 및 Huh-7)의 성장을 더 효과적으로 억제했지만, Hep-G2 TM4SF5 녹아웃 세포에서는 활성이 감소하여 TM4SF5 의존적 ADC 활성을 뒷받침합니다.
BCG015는 HCC CDX 모델에서 우수한 항종양 효능을 보입니다
그림 4. HCC CDX 모델에서 BCG015의 종양 성장 억제.
BCG015 또는 벤치마크 ADC를 정맥 투여한 후 4가지 상이한 HCC CDX 모델에서의 종양 성장 곡선. Hep-G2는 3 mg/kg QW × 2, Huh-7, Hep3B 및 PLC-PRF-5는 6 mg/kg QW × 1로 투여되었습니다. 직접적인 표적 비교를 위해 모든 비교 ADC(c-MET, HER3 및 GPC3 표적)는 일관된 DAR 약 8로 동일한 링커-페이로드(BLD1102)와 접합되었습니다. 이러한 결과는 BCG015가 확립된 HCC 항원을 표적으로 하는 ADC와 비교하여 동등하거나 우수한 항종양 효능을 달성함을 입증합니다.
BCG015는 HCC PDX 모델에서 TM4SF5 기반 효능을 보입니다
| Model ID |
LI1037 |
LI6612 |
LI6653 |
LI6664 |
| TM4SF5 score (IHC) |
Strong positive(++) |
Strong positive(++) |
Weak positive(±) |
Negative(-) |
| Dosage |
6mg/kg, Day0; 3mg/kg, Day7,Day14; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
| Max TGI |
86% |
88% |
71% |
60% |
그림 5. 상이한 TM4SF5 발현 수준을 갖는 다양한 HCC PDX 모델에서의 생체 내
효능.
BCG015는 강양성, 약양성 및 음성 TM4SF5 발현 HCC PDX 모델에서 평가되었습니다. 고발현 모델에서는 상당한 종양 성장 억제가, 저발현 모델에서는 중등도 억제가 달성된 반면, TM4SF5 음성 모델에서는 동형-ADC 대조군과 유사한 최소 반응이 나타났습니다.
BCG015 파트너십 기회 탐색
바이오사이토젠은 이 TM4SF5 ADC 자산을 추가로 평가하기 위한 파트너십 논의를 환영합니다.
BCG015 TM4SF5 ADC에 대한 자주 묻는 질문(FAQ)
1. BCG015가 간세포암종(HCC)에 대한 매력적인 TM4SF5 ADC 자산인 이유는 무엇입니까?
HCC는 여전히 사망률이 높은 암이며 승인된 ADC 요법이 없습니다. BCG015는 최초의 TM4SF5 표적 ADC로, 강력하고 표적 의존적인 항종양 활성, 양호한 PK/안정성 및 고무적인 안전성 프로필을 보여 HCC에서의 차별화된 잠재력을 뒷받침합니다.
2. TM4SF5가 HCC의 신규 ADC 표적으로서 뒷받침되는 근거는 무엇입니까?
TM4SF5는 높은 종양 선택적 발현과 빠른 세포내 이입을 갖춘 신규 종양 관련 항원으로, HCC에서 GPC3, c-MET 및 HER3를 넘어서는 확립된 ADC 표적보다 우수하며, BCG015를 통한 전임상 검증에 의해 뒷받침됩니다.
3. BLD1102 링커-페이로드 설계는 BCG015를 TM4SF5 ADC로서 어떻게 지원합니까?
BCG015는 바이오사이토젠의 독자 BLD1102 링커-페이로드 시스템과 접합되며, 이 시스템에는 토포이소머라제 I(TOP1) 억제제 페이로드인 BCPT02가 포함되어 있습니다. BLD1102 링커-페이로드 설계는 강력한 ADC 매개 세포독성, 제어된 페이로드 방출, 친수성, 순환 안정성 및 전반적인 ADC 개발 가능성을 지원하도록 설계되었습니다.
4. BCG015 항체 백본을 생성하기 위해 RenLite®
가 사용된 이유는 무엇입니까?
BCG015는 RenLite® 유래 완전 인간 TM4SF5 항체 백본을 기반으로 구축되어 ADC 개발 가능성과 향후 형식 유연성을 결합합니다. 공통 경쇄 기반은 향후 TM4SF5 기반 이중특이적 ADC 엔지니어링을 다른 HCC 관련 표적과 함께 지원하는 동시에, 이중특이적 조립 과정에서 중쇄/경쇄 오결합 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다.
5. 어떤 예비 안전성 및 개발 가능성 데이터가 BCG015를 뒷받침합니까?
BCG015는 유망한 PK 프로필과 뛰어난 생체 내 안정성을 보이며, 이는 접합 ADC와 총 항체 간의 유사한 제거율로 입증됩니다. 예비 독성학 연구에서, 둘 다 DAR≈8로 BLD1102와 접합되었을 때 개 특이적 TM4SF5 ADC 유사체는 트라스투주맙-ADC 벤치마크보다 적은 독성 신호를 보인 반면, 게잡이원숭이 중간 데이터에서는 BCG015가 15 mg/kg 및 30 mg/kg에서 내약성이 양호했으며 추가 평가가 진행 중입니다.
