DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저(BCG024)

Asset ID: BCG024
Targets: DLL3 × CD3 × 4-1BB
  • Aliases:
  • DLL3: SCDO1; 4-1BB: TNFRSF9, CD137, CDw137, ILA
  • Modality:
  • Trispecific T Cell Engager / Trispecific antibody (TriAb)
  • Development Stage:
  • Preclinical
  • Indications:
  • Small cell lung cancer (SCLC), neuroendocrine carcinoma (NEC)
  • Key Differentiation:
  • Clinically validated DLL3 × CD3 TCE mechanism enhanced by 4-1BB costimulation, supporting durable T-cell function, robust antitumor efficacy, favorable preliminary safety, and antibody-like PK
  • Partnership Opportunity:
  • Available for licensing and co-development
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DLL3 × CD3 × 4-1BB Trispecific T Cell Engager (BCG024) banner

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    BCG024: 신규 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저가 T 세포 지속성 및 안전성 향상

    SCLC 및 NEC를 위한 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 TCE 전략

    • DLL3 지향 종양 표적화: DLL3는 소세포폐암(SCLC) 및 신경내분비암(NECs)에서 고발현되는 종양 관련 항원입니다. DLL3를 표적화함으로써, BCG024는 면역 활성화 를 종양 세포에 국한시켜, 종양 미세환경(TME) 내에서 선택적인 T 세포 결합을 가능하게 합니다.
    • CD3 매개 T 세포 재지정: BCG024는 임상적으로 검증된 SP34 유래 CD3 팔을 통합하여, T 세포를 DLL3 양성 종양 세포로 재지정합니다. 공학적으로 설계된 헤드투테일 구조는 효율적인 면역 시냅스 형성을 촉진하는 반면, 입체적으로 감쇠된 CD3 결합 은 과도한 T 세포 활성화를 줄이고 치료 창을 확대 하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
    • 지속적인 T 세포 기능을 위한 4-1BB 공동자극: 기존 DLL3 × CD3 이중특이적 TCE는 T 세포 고갈 및 제한된 지속성으로 제한될 수 있습니다. BCG024는 4-1BB(TNFRSF9) 공동자극을 통합하여 T 세포 증식 , 생존 및 장기 기능 지속성을 향상시켜, 반복적인 항원 노출 하에서 지속적인 항종양 활성 을 지원합니다.
    • 경쟁력 차별화: BCG024는 임상적으로 검증된 DLL3 × CD3 TCE 메커니즘을 기반으로, 4-1BB 공동자극을 추가하여 T 세포 증식, 지속성 및 세포독성 기능을 향상시킵니다. 양호한 예비 안전성, 항체 유사 PK 및 반복 용량 내약성은 이 차세대 DLL3 T 세포 인게이저의 번역 개발을 지원합니다.

    삼중특이적 TCE 개발을 위한 RenMice® 및 RenNano® 유래 항체 구성요소

    바이오사이토젠의 항체 발굴 플랫폼을 기반으로 구축된 BCG024는 RenMice® 유래 DLL3 항체 , RenNano® 유래 4-1BB VHH 및 임상적으로 검증된 SP34 CD3 팔을 컴팩트한 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저 형식으로 통합합니다. RenNano® 유래 VHH는 효율적인 삼중특이적 조립과 4-1BB 매개 T 세포 기능을 지원하여, 차세대 DLL3 T 세포 인게이저 공학을 위한 개발 가능한 기반을 제공합니다.

    우수한 전임상 성능

    • BCG024는 4-1BB 공동자극을 활용하여 종양 성장 억제, 생체 내 T 세포 확장 및 용량 의존적 T 세포 증식을 향상시키며, T 세포 아포토시스를 유도하지 않습니다(그림 1 및 그림 2 ).
    • BCG024는 낮은 이펙터 대 표적(E:T) 조건에서 강력한 세포독성 활성을 보이고, 항아포토시스 마커인 Bcl-xL을 상향 조절하여 T 세포 생존 신호 전달 및 세포독성 기능을 지원합니다(그림 3 ).
    • BCG024는 반복적인 항원 자극 후에도 T 세포 생존력과 기능을 유지한 반면, 벤치마크 및 DLL3 × CD3 이중특이적 대조군은 활성 감소를 보였습니다(그림 4 ).
    • SCLC CDX 모델에서, BCG024 DLL3 TriAb는 이가 항원 결합 및 AMG757 유사체 대조군과 비교하여, 일가 DLL3 결합 형식에서 견고한 항종양 효능을 보였습니다(그림 5 ).
    • BCG024 DLL3 TriAb는 CD3ε × 4-1BB 인간화 마우스에서 양호한 예비 안전성 프로필을 보였으며, 고용량에서도 유의한 체중 감소가 없었고, 사이토카인 수준은 배경 수준에 가깝게 유지되었습니다(그림 6 ). 예비적인 게잡이원숭이 PK 및 반복 용량 내약성 데이터는 번역 개발을 추가로 지원합니다.

    잠재적 적응증

    BCG024는 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저로 평가 중이며, 주로 소세포폐암(SCLC) 에 초점을 맞추고, 신경내분비암(NEC) 에서 잠재적 개발 가치를 가지고 있습니다.

    BCG024 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저 약물 개발을 지원하는 전임상 데이터 하이라이트

    BCG024를 지원하는 전임상 데이터 패키지에는 4-1BB 매개 T 세포 공동자극, 낮은 E:T 조건에서의 강력한 세포독성 활성, 반복 항원 자극 후 지속적인 T 세포 기능, SCLC CDX 모델에서의 견고한 항종양 효능, 그리고 인간화 마우스 및 게잡이원숭이에서의 양호한 예비 안전성, PK 및 내약성 프로필이 포함되어 있어, BCG024를 SCLC 및 NEC에 대한 차세대 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저로 개발하는 것을 지원합니다.

    4-1BB 공동자극이 T 세포 아포토시스를 유도하지 않고 강력한 T 세포 증식을 유도

    Tumor growth curves and CD4+ and CD8+ T-cell quantification showing enhanced tumor inhibition and T-cell expansion after DLL3 TriAb treatment compared with DLL3 BsAb in SHP-77 SCLC tumor-bearing mice.
    그림 1. DLL3 TriAb 치료 후 종양 성장 억제 및 T 세포 확장. B-NDG 마우스에 SHP-77 SCLC 종양을 이식하고 인간 PBMC를 주사했습니다. 항체 치료(DLL3 BsAb 및 DLL3 TriAb)를 10일, 14일 및 17일에 투여하고, 21일에 샘플을 수집했습니다. DLL3 TriAb는 DLL3 BsAb보다 더 강한 종양 성장 억제를 보였고, CD4+ 및 CD8+ T 세포 집단을 증가시켜, 4-1BB 매개 T 세포 확장 및 항종양 활성을 지원했습니다.
    Dose-dependent T-cell proliferation data showing DLL3 × CD3 × 4-1BB TriAb increases human CD3-positive T cells without inducing T-cell apoptosis in PBMC-humanized mice.
    그림 2. 아포토시스 없는 용량 의존적 T 세포 증식. SHP-77 종양 보유 PBMC 인간화 마우스 모델에서, AMG757 유사체 및 DLL3 TriAb를 0.1, 0.5, 2.5 또는 5 mg/kg의 단회 복강 내 투여로 투여하고, 치료 21일 후 혈청 hCD3 양성 T 세포 수를 측정했습니다. DLL3 TriAb는 T 세포 아포토시스를 유도하지 않고 용량 의존적 T 세포 증식을 촉진하여, T 세포 생존력을 유지하면서 T 세포 확장을 향상시키는 것을 지원했습니다.

    BCG024가 낮은 E:T 비율에서 우수한 세포독성 활성을 유도하고 Bcl-xL을 상향 조절

    Cytotoxicity curves at E:T ratios of 1:2 and 1:1 and Bcl-xL bar chart showing superior BCG024 DLL3 TriAb activity compared with benchmark and DLL3 BsAb controls in SHP-77 cells.
    그림 3. 낮은 이펙터 대 표적(E:T) 공동 배양 하에서 DLL3 양성 종양 세포에 대한 세포독성 활성 및 Bcl-xL 상향 조절. SHP-77 세포를 인간 PBMC 및 용량 범위의 시험 물질과 7일간 공동 배양하고, 유세포 분석법으로 특이적 세포독성을 평가했습니다. 1:2 및 1:1의 낮은 E:T 비율에서, BCG024 DLL3 TriAb는 벤치마크 및 DLL3 BsAb 대조군 대비 우수한 세포독성 활성을 보였습니다. BCG024는 또한 항아포토시스 마커인 Bcl-xL을 상향 조절하여, 향상된 T 세포 생존 신호 전달 및 세포독성 기능을 지원했습니다.

    BCG024가 반복적인 항원 자극 하에서 T 세포 기능을 유지

    PBMC viability, live cell count, and post-stimulation cytotoxicity bar charts showing BCG024 DLL3 TriAb maintains T-cell function compared with AMG757-analog and DLL3 BsAb controls after repeated DLL3 antigen stimulation.
    그림 4. 반복적인 DLL3 항원 자극 후 PBMC 생존력, 생세포 수 및 세포독성. PBMC를 코팅된 DLL3 단백질 및 시험 물질과 함께 배양했습니다. 이후 각 자극 라운드(2-3일)마다 PBMC를 회수, 계수하고 신선한 시험 물질(5 nM)으로 재자극했습니다. 후기 자극 라운드에서, AMG757 유사체 및 DLL3 BsAb 대조군과 비교하여, BCG024 DLL3 TriAb는 더 높은 PBMC 생존력과 생세포 수를 유지했습니다. 4회 자극 후, BCG024는 또한 더 강한 세포독성 활성을 유지하여, 반복적인 항원 자극 하에서 지속적인 T 세포 기능을 지원했습니다.

    BCG024가 DLL3 양성 SCLC CDX 모델에서 강력한 항종양 활성을 보임

    Tumor growth curves showing BCG024 DLL3 TriAb antitumor efficacy compared with 2TAA DLL3 TriAb and AMG757-analog after Day 0 and Day 7 dosing in the NCI-H889 DLL3-positive SCLC CDX model.
    그림 5. NCI-H889 SCLC CDX 모델에서의 항종양 효능. B-NDG 마우스에 NCI-H889 SCLC 세포를 피하 이식하고 인간 PBMC를 주사했습니다. 0일 및 7일에, 4 mg/kg의 BCG024 DLL3 TriAb, 5.5 mg/kg의 2TAA DLL3 TriAb 및 3 mg/kg의 AMG757 유사체를 포함한 시험 물질을 복강 내 투여했습니다. BCG024는 강력한 항종양 활성을 보여, 일가 DLL3 결합 삼중특이적 T 세포 인게이저 형식의 종양 성장 억제 잠재력을 지원했습니다.

    BCG024가 CD3ε × 4-1BB 인간화 마우스에서 양호한 예비 안전성 프로필을 보임

    Body weight curves from Day 0 to Day 17 and IL-2, IFN-γ, and IL-6 cytokine bar charts showing BCG024 DLL3 TriAb safety in CD3ε × 4-1BB humanized mice after intravenous dosing on Days 3, 7, and 10.
    그림 6. CD3ε × 4-1BB 인간화 마우스에서의 체중 및 사이토카인 평가. B-hCD3E/h4-1BB 인간화 마우스에 3일, 7일 및 10일에 비특이적 TriAb 대조군 또는 1, 10 및 50 mg/kg의 BCG024 DLL3 TriAb를 정맥 내 투여했습니다. 0일부터 17일까지 체중을 모니터링했으며, BCG024 DLL3 TriAb 치료 후 유의한 체중 감소는 관찰되지 않았습니다. IL-2, IFN-γ 및 IL-6 수준은 pg/mL로 표시되며, BCG024 DLL3 TriAb 치료군은 배경 수준에 가깝게 유지된 반면, 비특이적 TriAb 대조군은 현저한 사이토카인 상승을 유도했습니다.
    또한 , 예비적인 게잡이원숭이 데이터는 BCG024 DLL3 TriAb가 항체 유사 PK 프로필과 양호한 반복 용량 내약성을 보이며, 주요 약물 관련 임상 소견이 없고 사이토카인 방출이 제한적임을 보여, 추가적인 번역 개발을 지원합니다.

    BCG024 파트너십 기회 탐색

    BCG024 파트너십 기회 탐색

    BCG024 DLL3 × CD3 × 4-1BB 삼중특이적 T 세포 인게이저에 대한 자주 묻는 질문(FAQ)

    1. 무엇이 BCG024를 차별화된 DLL3 T 세포 인게이저로 만드는가?

    BCG024는 기존 T 세포 인게이저와 관련된 두 가지 주요 과제, 즉 CRS 위험과 제한된 T 세포 지속성을 해결하도록 설계되었습니다. DLL3 표적 종양 결합, CD3 매개 T 세포 재지정 및 4-1BB 공동자극을 단일 분자에 통합함으로써, BCG024는 치료 창을 확장하면서 지속적인 항종양 활성을 지원하도록 공학적으로 설계되었습니다.

    2. 4-1BB 공동자극은 BCG024에서 어떤 역할을 합니까?

    4-1BB는 DLL3 T 세포 인게이저 형식 내에서 공동자극 신호를 제공하여, CD3 결합만을 넘어 T 세포 활성화를 강화하는 데 도움을 줍니다. BCG024에서, 이 4-1BB 구성요소는 반복적이거나 낮은 이펙터 대 표적 자극 조건에서 T 세포 생존 신호 전달, 기능적 지속성 및 세포독성 활성을 지원합니다.

    3. RenNano® 는 BCG024의 설계를 어떻게 지원합니까?

    BCG024는 컴팩트하고 유연한 공동자극 모듈로서 RenNano® 유래 4-1BB VHH를 통합합니다. RenNano® 마우스는 시험관 내 인간화가 필요 없는 중쇄 전용 항체를 생성하여, 더 빠르고 비용 효율적인 발굴 워크플로우를 지원합니다. RenNano® 유래 구성요소는 또한 모듈식 다중특이적 항체 공학을 위한 서열 다양성, 최적의 친화도 및 양호한 PK 특성을 제공합니다.

    4. 어떤 안전성 프로필이 BCG024 개발을 지원합니까?

    BCG024는 CD3ε × 4-1BB 인간화 마우스에서 양호한 예비 안전성 프로필을 보였으며, 비특이적 TriAb 대조군과 비교하여 유의한 체중 감소가 없었고 사이토카인 유도도 제한적이었습니다. 예비적인 게잡이원숭이 데이터는 또한 항체 유사 PK, 반복 용량 내약성 및 제한적인 사이토카인 방출을 지원했습니다.

    5. 어떤 적응증이 BCG024 개발과 관련될 수 있습니까?

    BCG024의 주요 초점은 SCLC이며, 높은 종양 관련 DLL3 발현과 광범위기 질환에서 DLL3 표적 T 세포 결합의 임상적 검증에 의해 지원됩니다. DLL3 양성 NEC는 추가적인 개발 기회를 나타낼 수 있습니다.