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항체-약물 접합체(ADC)는 종양학 분야에서 새로운 개발 단계에 접어들고 있습니다. 2026년 FDA가 HER2 양성 조기 유방암 치료제로 트라스투주맙 테록스테칸(T-DXd/ENHERTU)을 승인한 사례처럼, 기존 ADC의 적용 범위가 더 이른 병기로 확대되고 있습니다. 한편 차세대 프로그램에서는 다중 타깃 접근법과 새로운 페이로드, 최적화된 접합 전략, 그리고 더욱 정교한 ADC 설계가 모색되고 있습니다. 이에 따라 관심의 초점은 항종양 효능을 넘어, 지속적인 효능을 유지하면서 치료역(therapeutic window)을 넓히는 데로 옮겨 가고 있으며, 이는 ADC 개발의 핵심 과제로 떠오르고 있습니다.
기존 단클론 항체와 달리, ADC의 안전성은 하나의 치료제를 구성하는 여러 요소 간의 상호작용에 의해 결정됩니다. 독성은 서로 다른 다양한 기전을 통해 나타날 수 있습니다.
♦ 정상 조직에서 타깃이 발현됨에 따라 발생하는 온타깃(on-target) 독성
♦ 세포 내 또는 전신에 노출된 페이로드로 인한 독성
♦ 페이로드의 조기 방출 및 조직 노출에 영향을 미치는 링커와 접합체의 안정성
중요한 점은 이러한 기전들이 서로 독립적으로 작용하지 않는다는 것입니다. 타깃 결합과 내재화는 ADC가 페이로드를 전달할 위치를 결정하며, 링커와 페이로드의 특성은 전달 이후의 과정에 영향을 미칩니다. 따라서 다중 특이성 ADC나 이중 페이로드 ADC처럼 형식이 복잡해질수록 타깃 교차반응성만으로 적합한 in vivo 모델을 고르기 어렵습니다. 타깃 발현과 약리 작용 및 종별 생물학적 특성이 모두 ADC의 독성 양상에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다.
ADC 유발 독성의 잠재적 기전 및 완화 전략 개요 (de Goeij & Lambert, 2016)
Biocytogen의 타깃 인간화 마우스 모델은 임상적으로 의미 있는 인간 타깃을 온전한 in vivo 시스템에 구현하여, ADC 안전성 평가와 IND 신청용 독성시험을 위한 실용적이고 약리학적으로 타당한 평가 체계를 제공합니다. 이 모델을 활용하면 인간 타깃에 대한 결합과 내재화부터 페이로드 방출 및 이에 따른 조직 손상에 이르기까지, 타깃 매개 독성의 연쇄 과정을 평가할 수 있습니다.
이러한 모델의 가치는 교차반응성이 제한적인 경우에만 국한되지 않습니다. 인간 타깃에 대한 직접 평가와 확장 가능한 시험 설계를 결합하면, 인간 타깃 의존적 안전성에 관한 추가 정보를 확보하는 동시에 ADC 후보물질, 용량 및 링커-페이로드 전략을 체계적으로 비교할 수 있습니다.
주요 장점:
인간 타깃 특이적 약리 작용 및 안전성 평가 가능
임상적으로 유의미한 온타깃·오프중앙(on-target, off-tumor) 독성 규명
교차반응성 확보가 어려운 복잡한 다중특이성 ADC 평가 지원
용량 및 ADC 설계 비교를 위한 대규모 동시 코호트 구성 가능
IND 신청용 독성시험의 비용 및 일정 효율성 제고
대표 사례 연구:
♦ EGFR 인간화 마우스(B-hEGFR 마우스): 항EGFR mAb 및 ADC 투여 후 내약성 변화와 피부 및 안과적 이상 반응 확인
♦ HER2 인간화 마우스(B-hHER2 마우스): HER2 타깃 후보물질의 차별성 평가 및 mAb 및 ADC 투여 후 다장기 조직 독성 규명
In Vivo Safety Profile of Anti-human EGFR mAbs in B-hEGFR Mice. EGFR is widely expressed in epithelial tissues and is a well-established oncology target. In EGFR humanized mice (B-hEGFR mice), cetuximab biosimilar and panitumumab produced dose-dependent body weight loss and tissue-level pathological changes, supporting in vivo assessment of anti-EGFR antibody toxicity.
Cetuximab-MMAE Reveals Increased Toxicity in B-hEGFR Mice. Conjugation with the cytotoxic payload MMAE adds safety complexity. Repeated dosing led to mortality after the third dose despite minimal preceding body weight changes.
Reproductive and Hepatic Toxicity of Cetuximab-MMAE in B-hEGFR Mice. Cetuximab-MMAE induced liver extramedullary hematopoiesis and reproductive-organ atrophy, with pronounced ovarian changes observed after repeated treatment.
Comparative In Vivo Safety of Anti-human HER2 mAbs in B-hHER2 Mice. HER2 is a well-established oncology target across breast and gastric cancers. In B-hHER2 mice, three anti-HER2 antibodies showed distinct safety profiles, including differences in body weight, survival, and histopathological changes in the bone marrow and ovaries.
In Vivo Safety Assessment of DS-8201/ENHERTU in B-hHER2 Mice. DS-8201/ENHERTU, an anti-HER2 ADC conjugated with the topoisomerase I inhibitor payload DXd, was evaluated as a commercial ADC benchmark. Repeated treatment caused minimal body weight change, while histopathology revealed clear tissue-level abnormalities.
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ADC가 점차 복잡해짐에 따라, 인간 표적 의존성 독성, 페이로드의 후속 영향 및 조직 수준의 안전성 신호를 개발 초기 단계에서 파악하는 것이 더욱 중요해지고 있습니다. 타깃 인간화 마우스는 이러한 영향을 평가하고 ADC 후보물질 간 안전성 프로필을 비교해 차별화하는 데 적합한 in vivo 시스템입니다.
Biocytogen은 폭넓은 타깃 인간화 모델 포트폴리오를 바탕으로 다양한 ADC 타깃의 초기 독성 규명과 후보물질 차별화, IND 신청용 독성시험을 지원합니다. 이를 통해 초기 안전성 평가부터 인허가까지 프로그램 개발을 가속화합니다.
타깃 인간화 마우스에서는 ADC가 임상적으로 의미 있는 인간 타깃에 생체 내에서 결합할 수 있습니다. 따라서 ADC 안전성을 평가할 때 인간 타깃 결합과 내재화부터 페이로드 전달, 이후 조직 손상으로 이어지는 독성의 연쇄 과정을 추적할 수 있습니다. 이러한 특성 덕분에 온전한 생리학적 시스템에서 인간 타깃 의존적 안전성을 평가하는 데 특히 유용합니다.
다중특이성 ADC를 평가하기 위해서는 하나의 분자가 표적하는 모든 타깃에 결합할 수 있는 in vivo 모델이 필요합니다. 타깃의 수가 증가할수록 모든 타깃에 대해 적절한 교차반응성을 나타내는 기존 동물 종을 찾기가 더욱 어려워집니다.
다중 타깃 인간화 마우스는 치료제의 타깃 조합에 맞게 설계할 수 있으므로, 모든 결합 암이 하나의 생체 내 시스템에서 각각의 인간 타깃에 결합할 수 있습니다. 이를 통해 복잡한 다중특이성 ADC의 타깃 의존적 약리 작용과 안전성을 분자 특성에 맞춰 평가할 수 있는 플랫폼을 제공합니다.
네. 타깃 인간화 마우스는 non-GLP 안전성 평가와 IND 신청을 위한 GLP 일반독성시험 모두에 활용할 수 있습니다. Biocytogen의 타깃 인간화 마우스는 용량 제한 독성, 표적 장기, 무독성량(NOAEL) 및 이상 반응의 회복성을 평가하기 위한 단회 및 반복 투여 독성시험뿐만 아니라 생식·발생 독성시험에도 활용할 수 있습니다.
마우스 시험은 더 큰 규모의 코호트를 동시에 구성할 수 있으므로, 단일 시험 체계 내에서 여러 용량, 후보물질, 링커-페이로드 조합 또는 투여 요법을 비교하는 데 실용적입니다. 이를 통해 안전성 데이터를 보강하는 동시에 전임상 및 IND 신청 단계의 개발 과정에서 비용과 일정을 효율적으로 관리할 수 있습니다.
네. 타깃 인간화 마우스에서는 동일한 인간 타깃을 대상으로 비접합 항체와 ADC를 동일한 in vivo 배경에서 평가할 수 있습니다. 이를 통해 타깃 관련 안전성 기준선을 확립하고, ADC 접합 및 페이로드 전달, 반복 투여에 따른 추가 독성을 규명할 수 있습니다.
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